电影的一开始没多久，洛基就便当了，剧情紧接《雷神3》，灭霸登上雷神的飞船，直接把雷神干翻，绿巨人被灭霸虐成狗，洛基献上时间宝石后，趁机偷袭灭霸，直接被灭霸碾死。海尔达姆开启彩虹门逃到地球，雷神飘落宇宙。灭霸起航向收藏家处出发。

银河护卫队救下雷神，得知灭霸的去处。星爵带着卡魔拉等人追击灭霸，雷神和火箭树人去矮人星打造武器。星爵等人来到收藏家处，发现灭霸已经获得了现实宝石，这个时候，卡魔拉进攻灭霸，被抓住。灭霸展示现实宝石的威力，可以随意篡改现实。星爵射击的子弹直接被改成泡泡。卡魔拉要求星爵杀死自己。结果直接被灭霸带走。

卡魔拉有着大秘密，她知道灵魂宝石的地点，但是怕被灭霸获得，把地图销毁了。灭霸用星云威胁卡魔拉，终于得知灵魂宝石下落。但是获得灵魂宝石需要一个条件，就是必须献祭自己最心爱的人，灭霸直接把卡魔拉献祭了。并且留下了泪水。

乌木喉驾驶飞船降临纽约，与奇异博士展开大战，实力碾压，直接抓走了奇异博士，因为奇异博士在时间宝石上下了咒语，乌木喉无法接触。钢铁侠和蜘蛛侠随着乌木喉的飞船追入太空，蜘蛛侠模仿《异形》电影中的桥段，炸开飞船舱壁，把乌木喉吸入太空，乌木喉GG。

幻视和红女巫从电视上得知了纽约的事件，就在此时，亡刃将军和暗夜比邻星突然出现，四个人打了起来，幸亏美队及时赶到，救了幻视夫妇前往瓦坎达。绿巨人由于在太空中被灭霸用力量宝石影响，无法变身，也来到了瓦坎达。

亡刃将军带队进攻瓦坎达，结果被众英雄击败，灭霸在宇宙中对抗钢铁侠奇异博士一伙。螳螂女用能力让灭霸沉睡，结果被星爵打断，蜘蛛侠差一点就偷到了无限手套，愤怒的灭霸召唤小行星攻击，钢铁侠一伙重伤，奇异博士无奈献上时间宝石，换取钢铁侠的性命。

灭霸获得了，时间，现实，灵魂，力量，空间，五颗宝石，最后一颗在地球幻视头上，幻视感觉到灭霸要来了，让红女巫强行把他和心灵宝石分离，结果幻视炸了，这个时候灭霸赶来，直接用时间宝石还原，并且扣下了最后一颗宝石。关键时刻，雷神带着新武器突然出现，一斧头劈在灭霸的胸口，把灭霸打成重伤，结果灭霸嘲讽道：你真是弱智，为何不砍我脑袋？说完就打了一个响指。

冻兵十分困惑，问美队怎么回事？结果就直接灰飞烟灭。同时，黑豹，蜘蛛侠，螳螂等人也都灰飞烟灭，奇异博士和星爵也消失了。