《无间道Ⅱ》该片讲述了1991年香港的时代背景下，香港警方与尖沙咀黑帮倪氏家族互相派遣卧底打入对方内部以及展开的一系列斗智斗勇的故事。

故事由陈永仁与刘建明在警校大门外擦身而过开始。1991年，倪氏家族当时稳坐香港尖沙咀的黑帮龙头位置，旗下有五大头目分别控制了不同的地区。但龙头倪坤突然被枪杀，当晚，除了新晋头目的韩琛(曾志伟饰)之外，其余四大头目均欲伺机夺取老大的位置。重案组督察黄志诚(黄秋生饰)及陆启昌(胡军饰)也加紧布署防范，各方都将陷入一触即发的火线状态中。倪家接班人倪永孝(吴镇宇饰)城府极深且心狠手辣，竟凭他一己之力，不费一兵一卒便牵制住四大头目，成为新任龙头，也因此引起了重案组黄督察对他的警惕，于是派警校的学生陈永仁(余文乐饰)以被开除的身份作为掩盖，渗入倪家进行长期的卧底。

另一方面，韩琛为巩固势力，也早已安排手下刘建明(陈冠希饰)考进警察部作为自己的卧底。五年后，陈永仁取得倪永孝的信任，在家族中任居要职。刘建明也凭着向警队提供韩琛的情报扶摇直上，并且对韩琛女友Mary(刘嘉玲)渐生情愫。

倪永孝在一切稳固之后，决定将五大头目一举歼灭，使自己的龙头地位名副其实，于是一夜之间，曾经背叛倪氏家族的四大头目同时被杀，而韩琛也在泰国受袭下落不明，就连Mary和陆启昌也没有逃过此劫。黄痛失好友，决意联合重出江湖的韩琛向倪永孝反击，但没想到韩琛经历大变，早已不是当初的韩琛，比倪永孝更富有心机，难以控制。倪永孝势力被彻底清除，黄志诚督察将韩琛的画像挂在自己对面的墙上。